A genética de regeneração

Estudo revela interruptores genéticos que controlam processo de regeneração de corpo inteiro.

Quando se trata de regeneração, alguns animais são capazes de feitos incríveis - se você cortar a perna de uma salamandra, ela voltará a crescer. Quando ameaçadas, algumas lagartixas deixam suas caudas como uma distração e as regenam mais tarde.

Outros animais levam o processo ainda mais longe. Os vermes planarianos, as medusas e as anêmonas do mar podem, na verdade, regenerar seus corpos inteiros depois de serem cortados ao meio.

Liderado por Professor Assistente de Biologia Organizadora e Evolutiva Mansi Srivastava, uma equipe de pesquisadores está lançando uma nova luz sobre como os animais realizam a façanha, e descobriu um número de interruptores de DNA que parecem controlar genes para a regeneração de todo o corpo. O estudo é descrito em um artigo de 15 de março na Science.

Usando worms pantera de três bandas para testar o processo, Srivastava e Andrew Gehrke, um pós-doutorando trabalhando em seu laboratório, descobriram que uma seção de DNA não-codificante controla a ativação de um "gene mestre de controle" chamado resposta de crescimento precoce. ou EGR. Uma vez ativo, o EGR controla vários outros processos, ativando ou desativando outros genes.

"O que descobrimos é que esse gene mestre vem ... e isso está ativando os genes que estão ativados durante a regeneração", disse Gehrke. "Basicamente, o que está acontecendo é que as regiões sem codificação estão dizendo às regiões de codificação para ligar ou desligar, então uma boa maneira de pensar nisso é como se elas fossem interruptores".

Para que esse processo funcione, Gehrke disse, o DNA nas células dos vermes, que normalmente é dobrado e compactado, precisa mudar, tornando novas áreas disponíveis para ativação.

"Muitas dessas porções muito apertadas do genoma tornam-se fisicamente mais abertas, porque existem interrupções regulatórias que precisam ativar ou desativar genes", disse ele. "Então, uma das grandes descobertas neste artigo é que o genoma é muito dinâmico e realmente muda durante a regeneração, já que diferentes partes estão abrindo e fechando."

Mas antes que Gehrke e Srivastava pudessem entender a natureza dinâmica do genoma do verme, eles tiveram que montar sua sequência - nenhum feito simples em si.

"Essa é uma grande parte deste artigo - estamos liberando o genoma desta espécie, o que é importante porque é o primeiro deste filo", disse Srivastava. "Até agora não havia uma seqüência completa do genoma disponível."

E também é digno de nota, disse ela, porque o worm pantera com três bandas representa um novo sistema modelo para o estudo da regeneração.

"Trabalhos anteriores sobre outras espécies nos ajudaram a aprender muitas coisas sobre a regeneração", disse ela. "Mas há algumas razões para trabalhar com esses novos worms, um dos quais é que eles estão em uma posição filogenética importante, então a maneira como eles estão relacionados a outros animais ... nos permite fazer declarações sobre a evolução.

"A outra razão é que eles são ótimos ratos de laboratório", continuou ela. "Eu os colecionei em campo nas Bermudas alguns anos atrás, durante meu pós-doutorado, e desde que os trouxemos para o laboratório, eles são muito mais capazes de usar ferramentas do que outros sistemas."

E enquanto essas ferramentas podem demonstrar a natureza dinâmica do genoma durante a regeneração - Gehrke foi capaz de identificar até 18.000 regiões que mudam - o que é importante, ela disse, é quanto significado ele foi capaz de derivar de estudá-las.

Os resultados, disse ela, mostram que o EGR age como um interruptor de energia para regeneração - uma vez ligado, outros processos podem ocorrer, mas sem isso nada acontece.

"Fomos capazes de diminuir a atividade desse gene e descobrimos que, se você não tem Egr, nada acontece", disse Srivastava. "Os animais simplesmente não podem se regenerar. Todos esses genes a jusante não ligam, então os outros interruptores não funcionam, e toda a casa fica escura, basicamente."

Enquanto o estudo revela novas informações sobre como o processo funciona em worms, ele também pode ajudar a explicar por que ele não funciona em humanos.

"Acontece que Egr, o gene mestre, e os outros genes que estão sendo ligados e desligados a jusante estão presentes em outras espécies, incluindo seres humanos", disse Gehrke.

"A razão pela qual chamamos esse gene nos vermes Egr é porque quando você olha para a sua sequência, é semelhante a um gene que já foi estudado em humanos e outros animais", disse Srivastava. "Se você tem células humanas em um prato e as estressa, seja mecanicamente ou você coloca toxinas nelas, elas expressam Egr imediatamente.

"Mas a questão é: se os seres humanos podem ligar o Egr, e não apenas ligá-lo, mas fazê-lo quando nossas células são feridas, por que não podemos regenerar?" Srivastava disse. "A resposta pode ser que, se o EGR é o interruptor, achamos que a fiação é diferente. O que a EGR está falando em células humanas pode ser diferente do que está falando no worm pantera de três bandas e o que Andrew fez Com este estudo, chegamos a uma maneira de chegar a essa fiação. Portanto, queremos descobrir quais são essas conexões e aplicá-las a outros animais, incluindo vertebrados que só podem regenerar-se mais."

Indo adiante, Srivastava e Gehrke disseram, eles esperam investigar se os interruptores genéticos ativados durante a regeneração são os mesmos usados durante o desenvolvimento e continuar trabalhando para entender melhor a natureza dinâmica do genoma.

"Agora que sabemos o que os switches são para a regeneração, estamos olhando para os switches envolvidos no desenvolvimento, e se eles são os mesmos", disse Srivastava. "Você simplesmente faz desenvolvimento de novo, ou um processo diferente está envolvido?"

A equipe também está trabalhando para entender as formas precisas como EGR e outros genes ativam o processo de regeneração, tanto para vermes de três bandas como para outras espécies.

No final, Srivastava e Gehrke disseram que o estudo destaca o valor não apenas na compreensão do genoma, mas na compreensão de todo o genoma - as partes não-codificadoras e codificadoras.

"Apenas cerca de dois por cento do genoma produz coisas como proteínas", disse Gehrke. "Queríamos saber: o que os outros 98 por cento do genoma fazem durante a regeneração de todo o corpo? As pessoas sabem há algum tempo que muitas mudanças de DNA que causam doenças estão em regiões não codificadoras ... mas foram subvalorizadas por um processo como a regeneração de todo o corpo.

"Acho que apenas arranhamos a superfície", continuou ele. "Examinamos algumas dessas mudanças, mas há um outro aspecto de como o genoma está interagindo em uma escala maior, não apenas como as peças abrem e fecham, e tudo isso é importante para ativar e desativar genes, Eu acho que existem várias camadas dessa natureza regulatória ".

"É uma questão muito natural olhar para o mundo natural e pensar, se uma lagartixa pode fazer isso porque eu não posso", disse Srivastava. "Existem muitas espécies que podem se regenerar, e outras que não podem, mas acontece que se você comparar genomas em todos os animais, a maioria dos genes que temos também estão no worm pantera com três bandas ... então achamos que algumas dessas respostas provavelmente não virão se certos genes estão ou não presentes, mas de como eles são conectados ou ligados em rede, e essa resposta só pode vir da parte não-codificadora do genoma."

Esta pesquisa foi apoiada com financiamento do Milton Fund da Harvard University, do Searle Scholars Program, da Smith Family Foundation, da National Science Foundation, da Helen Hay Whitney Foundation, do Human Frontier Science Program, do National Institutes of Health, do Biomedical Big. Programa de Treinamento, UC Berkeley, a Cadeira Marthella Foskett Brown em Ciências Biológicas e o Instituto Médico Howard Hughes.

FONTE: The genetics of regeneration

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